Cohesiondefects and chromosomal instability in acute leukemia

Syftet med Kajsa Paulssons projekt var att förstå hur defekter vid celldelningen påverkar fördelningen av kromosomer till de två dottercellerna och hur detta i sin tur relaterar till leukemiuppkomst. Forskningen rör akut lymfatisk leukemi (ALL) hos barn. I en del av dessa sjukdomsfall har leukemicellerna för många kromosomer, så kallad hyperdiploidi, som man tror ger upphov till att cellen utvecklats till en leukemicell. Vi har nyligen visat att de flesta hyperdiploida barn-ALL har ett stabilt genom, det vill säga samtliga (eller nära nog) leukemiceller innehåller exakt samma antal kromosomer, vilket innebär att celldelningen sannolikt fungerar normalt och att dottercellerna får samma kromosomuppsättning som modercellen. I denna studie såg vi dock ett fall som avvek, där leukemicellernas kromosomuppsättningar skilde sig åt på ett sätt som antyder att något återkommande går snett vid celldelningen. I en annan analys kunde vi se att detta fall också hade kromosomer som såg avvikande ut vid celldelningen på så sätt att de två systerkromatiderna (som normalt sett ska gå till varsin dottercell) började separera för tidigt, något som kan leda till att dottercellerna får olika antal kromosomer och göra genomet instabilt, vilket eventuellt kan förklara det varierande kromosomantalet.

‍

I den här studien, som fortfarande pågår, har vi undersökt detta närmare. Vi har analyserat systerkromatider i ytterligare ett antal fall för att hitta fler leukemier där vi ser den här för tidiga separationen. Sedan har vi utfört analys av det exakta kromosominnehållet i varje leukemicell. Detta görs genom att leukemicellerna först sorteras upp en och en, varefter hela arvsmassan sekvenseras (”avläses”). Efter det kan man med dataanalys få fram exakt vilka kromosomer som finns i den cellen. Vi har hittills skickat två prov på analys hos våra samarbetspartners i Nederländerna, och fått tillbaka preliminära data för ett av dem. Vi inväntar nu data från fler celler, men en första titt tyder på att denna leukemi faktiskt har en större variation i antalet kromosomer som olika celler har. Det skulle i så fall innebära att hyperdiploid barn-ALL kan delas in i två undergrupper, där den ena (majoriteten) är genomiskt stabila och den andra har genomisk instabilitet. Om detta samband kvarstår efter att fler celler och fler fall har undersökts så kommer vi att gå vidare med att titta på kliniska parametrar, såsom om barnet oftare fått återfall i sin sjukdom i den ena gruppen. I så fall kan man använda den här typen av analys för att avgöra redan från början att den patienten behöver starkare behandling för att förebygga återfallet.

‍

‍

‍

‍

‍